Cuvillier, E Polyelektrolytkomplexe aus schwer löslichen Arzneistoffen und basischen Polymeren zur gezielten Arzneistofffreisetzung

Die Erhöhung der peroralen Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneistoffe ist eine der grössten pharmazeutisch-technologischen Herausforderungen der Gegenwart. Ziel der Arbeit war die Verarbeitung von schwer löslichen, sauren Arzneistoffen mit pharmazeutisch genutzten, basischen Polymeren zu Wirkstoff-Polymer-Assoziaten (Polyelektrolytkomplexen), deren physikochemische Charakterisierung und Untersuchungen zur gezielten Wirkstofffreisetzung aus diesen Komplexen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Polyelektrolytkomplexe mit Hilfe von Schmelzextrusionsverfahren hergestellt. Am Beispiel des Modellarzneistoffes Naproxen und einem basischen Polymethacrylat (EUDRAGIT® E PO) wurde im Kleinstmassstab (Dynamische Differenzleistungskalorimetrie, Heiztischmikroskopie, Gordon-Taylor- Gleichung) die Möglichkeit einer intermolekularen Säure-Base-Reaktion in der Schmelze überprüft. Das Herstellungsverfahren wurde erfolgreich mit unterschiedlichen Arzneistoff- Polymer-Verhältnissen auf einen Zweischneckenextruder mit einem Durchsatz von bis zu 1,4 kg pro Stunde übertragen. Mittels Thermoanalyse und Röntgenstrukturanalyse wurde die Bildung eines einphasigen amorphen Systems aus Naproxen und EUDRAGIT® E PO bestätigt. Eine Säure-Base-Interaktion während des Herstellungsprozesses wurde über spektroskopische Verfahren nachgewiesen. Die Ausbildung der Interaktion wurde erstmalig mittels FT-IR- und Raman-Spektroskopie „in-situ“ beobachtet. Elektrostatische Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzt geladenen Molekülen führten zu stabilen amorphen Systemen trotz niedriger Glasübergangstemperatur (~35°C) und trotz hoher Rekristallisationstendenz des Wirkstoffs. Die physikalische Stabilität der hergestellten Extrudate wurde durch Lagerungsversuche gemäss den ICH-Richtlinien bei Intermediär- und Langzeitbedingungen bestätigt. Das Freisetzungsverhalten der Polyelektrolytkomplexe konnte in demineralisiertem Wasser durch die Zugabe von pH-neutralen Elektrolyten gezielt beeinflusst werden